「代謝拮抗薬にはどんな種類があるの？」
「代謝拮抗薬が使用されている疾患は？」
このような疑問を持っている人は少なくないのではないでしょうか。

本記事では、代謝拮抗薬の主な種類や、それぞれが作用するメカニズムを徹底解説。
代謝拮抗薬の副作用や、適応となる疾患についても詳しく紹介します。

本記事を読めば、代謝拮抗薬について理解を深められます。
興味がある人はぜひ最後までご覧ください。

代謝拮抗薬はDNAの合成を阻害する薬剤

私たちヒトは遺伝情報を伝達するために、「DNA」を合成しています。
DNAを構成している物質は以下の3つです。

• 塩基(アデニン・チミン・グアニン・シトシン)
• 糖(デオキシリボース)
• リン酸

これらの構成要素により、「ヌクレオチド」と呼ばれる基本単位が形成されます。
そして、ヌクレオチド同士が結合して二重らせん構造となったものがDNAです。

ヒトの細胞と同様に腫瘍細胞(がん細胞)も、分裂して増殖するためにDNAの合成を必要としています。
そこで、DNAの合成を阻害する目的で開発された薬剤が、本記事で取り上げていく代謝拮抗薬です。

代謝拮抗薬の主な種類

代謝拮抗薬の主な種類と、それぞれに該当する代表的な薬剤は以下の通りです。

代謝拮抗薬が作用するメカニズム

代謝拮抗薬が作用するメカニズムを、葉酸代謝拮抗薬とピリミジン/プリン代謝拮抗薬に分けて見ていきましょう。

葉酸代謝拮抗薬

DNAの合成は、簡単に表すと以下のような経路でなされています。

dUMP → dTMP → dTTP → DNA合成

以上の経路の中で、dUMP→dTMPの反応を進めるためには「テトラヒドロ葉酸」という物質が欠かせません。
そして、テトラヒドロ葉酸は「ジヒドロ葉酸還元酵素」という物質の作用により生成されます。

ここで、葉酸代謝拮抗薬にはジヒドロ葉酸還元酵素を阻害する働きがあります。
その結果、テトラヒドロ葉酸が生成されなくなり、DNAの合成が抑制されるのです。

ピリミジン/プリン代謝拮抗薬

冒頭の見出しでも述べた通り、塩基にはアデニン・チミン・グアニン・シトシンの4種類があります。
このうち、チミンとシトシンはピリミジン塩基に、アデニンとグアニンはプリン塩基に分類されます。

ここで、ピリミジン/プリン代謝拮抗薬とは、それぞれピリミジン塩基/プリン塩基と類似した構造を持つ薬剤です。
これらの薬剤を投与すると、DNAを合成する際に本来の塩基と間違えて取り込んでしまい、DNAの合成が阻害されます。

なお、このように本来のものと類似した物質のことを「アナログ」と言い、ピリミジン/プリン代謝拮抗薬は「塩基アナログ」とも呼ばれます。

代謝拮抗薬は正常な細胞にも作用する

代謝拮抗薬はDNAの合成を阻害する薬剤であるため、腫瘍細胞だけでなく正常な細胞にも作用します。
そのため、以下のような副作用が生じる恐れがあります。

しかし、腫瘍細胞は正常細胞と比較して分裂にかかる時間が長いです。
そのため、正常細胞よりも腫瘍細胞に対して、強いDNA合成阻害効果を発揮します。

代謝拮抗薬が適応となる疾患：①悪性腫瘍

代謝拮抗薬は様々な悪性腫瘍に対して用いられています。
具体的には以下の通りです。

• 非小細胞肺癌
• 乳癌
• 膀胱癌
• 大腸癌
• 胃癌
• 膵癌
• 卵巣癌
• 皮膚癌

それぞれの疾患について簡単に見ていきましょう。

①非小細胞肺癌

肺癌は増殖する腫瘍細胞の組織型から、非小細胞肺癌と小細胞肺癌に分類されます。
非小細胞肺癌の好発年齢は40歳以上であり、喫煙が大きなリスク因子です。

非小細胞肺癌の初期ではあまり症状がみられませんが、進行すると咳・血痰・息切れなどが現れます。
主に使用される代謝拮抗薬は以下の通りです。

• ペメトレキセド
• テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの配合剤

②乳癌

乳癌の好発は30代～50代の女性です。
女性ホルモンであるエストロゲンや遺伝的要因が主な原因ですが、生活習慣もリスクを高めると考えられています。

乳癌の症状は、乳房のしこりや変形、乳頭からの分泌物などです。
主に使用される代謝拮抗薬は以下の通りです。

• メトトレキサート
• フルオロウラシル
• カペシタビン
• ゲムシタビン

③膀胱癌

膀胱癌の好発年齢は50歳以上です。
主な原因として、喫煙や化学物質への曝露が考えられています。

膀胱癌で痛みを伴うケースは少ないですが、多くの症例で血尿がみられます。
主に使用される代謝拮抗薬は以下の通りです。

• メトトレキサート

④大腸癌

大腸癌の好発年齢は40歳以上です。
主な原因は生活習慣であり、肉食を中心とする食生活や、肥満・過度な飲酒がリスクを高めると考えられています。

大腸癌の初期には症状があまり出ませんが、進行すると血便・便秘・繰り返す下痢などがみられます。
主に使用される代謝拮抗薬は以下の通りです。

• フルオロウラシル
• テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの配合剤
• カペシタビン

⑤胃癌

胃癌の好発年齢は50歳以上です。
多くの原因を占めているのがヘリコバクターピロリ菌であり、感染している場合は除菌療法が行われます。
その他、喫煙や塩分の多い食事がリスク因子であると考えられています。

胃癌の初期には症状があまり出ませんが、進行すると胃の痛みや食欲不振などがみられます。
主に使用される代謝拮抗薬は以下の通りです。

• テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの配合剤

⑥膵癌

膵癌の好発年齢は50歳以上です。
リスク因子として、喫煙・糖尿病・家族歴などが考えられています。

膵癌では症状が乏しいため早期発見が非常に難しく、黄疸・腹痛・腰背部痛などの症状が生じた時には進行しているケースが多いです。
主に使用される代謝拮抗薬は以下の通りです。

• テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウムの配合剤
• ゲムシタビン

⑦卵巣癌

卵巣癌の好発年齢は40歳以上です。
リスク因子として、妊娠・出産の経験が無いことや、初経が早かったり閉経が遅かったりすることが挙げられます。

卵巣癌では初期症状があまり出ませんが、進行すると腫瘍の圧迫による下腹部の膨満感が生じます。
主に使用される代謝拮抗薬は以下の通りです。

• ゲムシタビン

⑧皮膚癌

皮膚癌とは皮膚にできる悪性腫瘍の総称であり、主に以下のような種類があります。

• 有棘細胞癌
• 基底細胞癌
• ボーエン病
• パジェット病
• 皮膚転移癌

それぞれで特徴的な皮膚症状がみられます。
皮膚癌に対して主に使用される代謝拮抗薬は以下の通りです。

• フルオロウラシル(軟膏)

代謝拮抗薬が適応となる疾患：②膠原病

私たちの身体には、異物から身を守るための免疫システムが備わっており、重要な働きをしているのが抗体です。
しかし、時として抗体は私たち自身の細胞や組織、体内に存在する別の抗体を攻撃してしまうことがあります。
このような抗体は自己抗体と呼ばれ、自己抗体により全身に様々な症状が生じるのが膠原病です。

ここで、代謝拮抗薬の副作用には免疫力低下があります。
この作用に着目して、膠原病に対しても代謝拮抗薬が用いられているのです。

膠原病にはいくつかの種類があり、それぞれ認められる自己抗体や生じる症状が異なります。
代謝拮抗薬が使用されている、代表的な膠原病は以下の通りです。

(※間質性肺炎/肺線維症…乾いた咳・呼吸困難、肺高血圧症…心臓に負担)

このうち、関節リウマチに対してはメトトレキサート・レフルノミドが、その他の膠原病に対してはアザチオプリンが主に用いられています。

代謝拮抗薬が適応となる疾患：③炎症性腸疾患

炎症性腸疾患とは、遺伝的因子や環境因子などの様々な要因により、腸粘膜に免疫異常が起こる疾患です。
該当する具体的な疾患と、それぞれの特徴は以下の通りです。

これらの疾患は原因不明であり、再燃と寛解(良くなる)を繰り返します。
いずれに対しても、アザチオプリンが寛解導入・維持のために用いられています。

まとめ：代謝拮抗薬で悪性腫瘍・膠原病・炎症性腸疾患を治療しよう

代謝拮抗薬とは、DNAの合成を阻害する目的で開発された薬剤です。
作用するメカニズムが異なる、葉酸代謝拮抗薬・ピリミジン代謝拮抗薬・プリン代謝拮抗薬の3種類が開発されています。

代謝拮抗薬が適応となる疾患は、主に悪性腫瘍・膠原病・炎症性腸疾患です。
正常細胞への作用により生じる副作用には気を付けつつ、代謝拮抗薬を治療に役立てましょう。